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Jan 08, 2024

PLD3는 알츠하이머병의 축색 회전 타원체 및 네트워크 결함에 영향을 미칩니다

자연 612권, 페이지

Nature 612권, 328~337페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

알츠하이머병의 인지 저하를 초래하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 여기서 우리는 아밀로이드 플라크 관련 축삭 회전 타원체를 신경망 기능 장애의 주요 원인으로 식별합니다. 생체 내 칼슘 및 전압 이미징을 사용하여 알츠하이머병의 마우스 모델이 장거리 축삭 연결에 심각한 중단을 보여줍니다. 이러한 중단은 크기에 따라 전류 싱크 역할을 하는 회전타원체 확대로 인한 활동 전위 전도 차단으로 인해 발생합니다. 회전타원체 성장은 연령에 따른 큰 엔도리소좀 소포의 축적과 연관되어 있으며 축삭 회전타원체가 매우 풍부한 리소좀 단백질을 암호화하는 잠재적인 알츠하이머병 관련 위험 유전자인 Pld3과 기계적으로 연결되어 있습니다. Pld3의 신경 과발현은 내분비소체 소포 축적 및 회전타원체 확대를 유발하여 축색 전도 차단을 악화시켰습니다. 대조적으로, Pld3 결실은 엔도리소좀 소포 및 회전타원체 크기를 감소시켜 전기 전도 및 신경망 기능을 향상시켰습니다. 따라서, 뉴런에서 엔도리소좀 생물발생의 표적화된 조절은 아밀로이드 제거와 관계없이 알츠하이머병에서 축색 회전 타원체에 의해 유발된 신경 회로 이상을 잠재적으로 역전시킬 수 있습니다.

알츠하이머병(AD)은 신경 회로 및 네트워크 연결의 광범위한 중단을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환입니다4. β-아밀로이드(Aβ) 펩타이드의 세포외 침착은 일련의 사건을 유발하여 결국 인지 저하로 이어지는 것으로 생각됩니다5. 그러나 Aβ 침착과 신경망 붕괴를 연결하는 세포 기반은 잘 이해되지 않아 새로운 치료법의 합리적인 설계를 제한합니다. 광범위한 이전 연구는 신경 기능 장애의 잠재적 원인인 시냅스 손실 및 세포 사멸과 같은 메커니즘에 초점을 맞춰 왔으며, 치료 노력은 주로 세포외 아밀로이드 제거 전략에 중점을 두었습니다9. 그러나 중요하면서도 잘 연구되지 않은 AD의 병리학적 특징은 Aβ 침착물 주변에서 발견되는 전통적으로 영양 장애 신경돌기라고 불리는 신경 과정이 현저하게 확대된다는 것입니다. 이러한 과정은 이전에 원래 수지상이 아닌 축삭으로 나타났으므로(그림 1a, b) 따라서 이를 플라크 관련 축삭 회전 타원체(PAAS)라고 명명합니다. 발달에 관한 다양한 가설이 수년에 걸쳐 제안되었지만 이러한 구조는 기계론적 조사의 주요 초점이 아니었으며 병리생리학적 중요성은 여전히 ​​불확실합니다.

a, AAV2-GFP를 일방적으로 주사한 후 마우스 뇌의 공초점 이미지. b, 수지상 마커 MAP2(빨간색)와 연관되지 않은 경뇌량 투영 축삭(녹색)에서만 나올 수 있는 축삭 회전타원체를 보여주는 점선 상자로 표시된 영역의 이미지. 스케일 바, 5μm. c, 아밀로이드 플라크(청록색 파선) 근처의 축색 회전 타원체의 생체 내 2광자 시간 경과로 동적(화살표) 및 안정적인(별표) 구조를 보여줍니다. 스케일 바, 5μm. d, 반대측 반구의 전기 자극 후 플라크(빨간색) 근처의 축삭 회전 타원체(녹색)의 양면에서 축삭 칼슘 이미징의 도식. e, 플라크 양쪽(주황색 및 파란색)의 ROI에서 회전타원체와 축삭 칼슘 역학의 흔적이 있는(왼쪽) 및 없는(오른쪽) GCaMP6f 라벨 축삭의 예. y축은 칼슘 과도 현상의 ΔF/F를 나타냅니다. 주황색 막대는 50Hz 자극 펄스 열을 나타냅니다. 삽입된 부분에는 확대된 플롯(회색 직사각형)이 표시됩니다. 검은 점선은 상승 단계의 지수 회귀를 나타냅니다. 주황색과 파란색 점선은 예상 칼슘 상승 시간을 나타냅니다. 스케일 바, 10μm(상단 이미지) 및 200ms(삽입). f, 자극 후 전도 차단(별표)을 보여주는 흔적(노란색 깜박임 아이콘). g, 개별 회전타원체의 양쪽 축삭 부분에서 예상되는 칼슘 상승 시간의 차이. 회전타원체가 없는 경우, 작은 회전타원체 및 큰 회전타원체 그룹에 대해 각각 n = 10, n = 21 및 n = 8 축삭; n = 14마리의 마우스로부터 얻은 것입니다. h, 장거리 반구 간 축삭 전도를 측정하기 위한 자극 및 칼슘 이미징 전략. i, 반대쪽 반구에 이미지화된 경뇌량 축삭의 칼슘 역학 흔적. 스케일 바, 200ms(삽입). j, 개별 축삭(왼쪽) 또는 마우스(오른쪽)에 의해 나타나는 자극과 상승 시간 사이의 시간 간격. n = 3 WT 마우스의 n = 51 축삭; n = 8개의 5xFAD 마우스에서 n = 58개의 축삭. k, 항염증 축삭 전도를 측정하기 위한 세포체의 축삭 자극 및 2광자 전압 이미징 전략. l, 전압 센서(ASAP3) 라벨이 붙은 셀 몸체의 예와 라인 스캔 영역(파란색 선)(왼쪽). 오른쪽, 전기 자극 후 1kHz 라인 스캔 kymograph(주황색 막대). 검은색 화살표는 AP를 나타냅니다. 스케일 바, 10μm(왼쪽 및 오른쪽 수직) 및 100ms(오른쪽 수평). m, ASAP3 형광 흔적. 주황색 막대는 전기 자극을 나타냅니다. 적용된 전류와 10Hz의 FFT(고속 푸리에 변환) 전력이 각 트레이스 아래에 표시됩니다. n, 정의된 전류에서 각 셀에 대한 AP 생성 확률(FFT 전력)입니다. 삽화는 다양한 전류 자극에서 두 개의 개별 세포의 예를 보여줍니다. o, 각 셀(개별 점)에 대해 50% 성공적인 AP 전도에 필요한 전류입니다. n = 2 WT 마우스의 n = 25 세포; n = 3 AD 마우스의 n = 27 세포. p, 자극과 AP 스파이크 시간 사이의 시간 간격입니다. n = 4 WT 마우스의 n = 59 세포; n = 4 AD 마우스의 n = 62 세포. q, 반대측 축삭 자극 후 체세포에서 측정된 상승 시간(빨간색 음영)은 GCaMP6f(녹색) 또는 ASAP3(회색) 사이의 유사성을 보여줍니다. 스케일 바, 10ms(수평) 및 1 임의 단위(AU)(수직). 통계 분석은 양측 Mann-Whitney U-테스트(g, j(왼쪽), o 및 p)와 양측 쌍 t-테스트(j(오른쪽))를 사용하여 수행되었습니다. 데이터는 평균 ± sem입니다.